醫(yī)用射線防護(hù)噴劑防治放射性口腔黏膜炎的臨床觀察

                              醫(yī)用射線防護(hù)噴劑防治放射性口腔黏膜炎的臨床觀察

                                                     王 楠，丁田貴，尹立杰

［摘要］ 目的 觀察醫(yī)用射線防護(hù)噴劑對(duì)頭頸部腫瘤患者放射性口腔黏膜炎的防治效果。 方法    回顧分析頭頸部惡性腫瘤放療患者 82 例，其中 42 例僅給予康復(fù)新液口服及漱口處理的為對(duì)照組，40 例在對(duì)照組基礎(chǔ)上同時(shí)給予醫(yī)用射線防護(hù)噴劑噴于口腔黏膜表面的為試驗(yàn)組。 兩組均 采用的常規(guī)分割調(diào)強(qiáng)放療，腫瘤臨床靶區(qū)（CTV）劑量為 65 ～ 70 Gy／ 36 次。 結(jié)果兩組患者放療時(shí)均發(fā)生了急性口腔黏膜炎，77.5％的試驗(yàn)組患者放射性口腔黏膜炎出現(xiàn)在放射劑量于 40 Gy 時(shí)而對(duì)照組 69.05％出現(xiàn)在 40 Gy 之前（P＜0.001）；試驗(yàn)組口腔黏膜炎嚴(yán)重程度（2、3 級(jí)放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率）明顯低于對(duì)照組（P ＝ 0.005）；放療前后試驗(yàn)組患的體重減輕程度明顯低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝ 0.021）。 結(jié)論預(yù)防性應(yīng)用醫(yī)用射線防護(hù)噴劑可以推遲急性放射性口腔黏膜炎的發(fā)生，減輕口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度，減少放療期間體重降，防治口腔黏膜炎安全有效。

       頭頸部惡性腫瘤的治療主要有手術(shù)、放療、化療及靶向治療等方法。 因腫瘤位置特殊，病灶與周圍解剖關(guān)系復(fù)雜，術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)破壞，會(huì)導(dǎo)致功能缺失，所以手術(shù)效果不理想；頭頸部腫瘤鱗癌較多，部分腫瘤對(duì)化療不敏感，放射治療成為頭頸部腫瘤的重要治療手段。 盡管目前的技術(shù)進(jìn)步可以更有針對(duì)性地向癌細(xì)胞提供更高劑量的輻射，但對(duì)附近正常組織的間接損傷不可避免地會(huì)導(dǎo)致一些常見(jiàn)的副作用［2］。

       放射性口腔黏膜炎是指在頭頸部腫瘤放療的過(guò)程中，口腔黏膜受到的不同程度組織形態(tài)學(xué)上的放射性損傷［3］。 據(jù)報(bào)道，所有頭頸部腫瘤放療的患者都會(huì)發(fā)生急性口腔黏膜炎，其特征是黏膜上皮的完全破裂和出現(xiàn)潰瘍［4］。 放療總劑量越高，口腔黏膜炎也會(huì)逐漸加重，出現(xiàn)的疼痛感影響患者進(jìn)食，引起體重減輕，疼痛也會(huì)誘發(fā)患者精神心理障礙，都會(huì)影響免疫力［5］，導(dǎo)致放療的中斷從而影響腫瘤治療的療效，因此口腔黏膜炎的防治，成為提高腫瘤療效的關(guān)鍵。 雖然已經(jīng)研究了許多姑息措施和治療藥物，但國(guó)際上還沒(méi)有有效的預(yù)防或治療標(biāo)準(zhǔn)方案完全成功地處理黏膜炎［6］。 本文旨在研究伯格曼噴劑對(duì)急性放射性口腔黏膜炎的防治效果

1 資料與方法

1.1 一般資料

           回顧 2016 年 8 月至 2018 年 12 月大連市中心醫(yī)院放療科收治的頭頸部惡性腫瘤放療患者 82 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)的首次頭頸部根治性放療患者，②放療時(shí)均給予順鉑同步化療，③放射野無(wú)基礎(chǔ)口腔黏膜及唾液腺疾病，④經(jīng)肺腹部 CT 及骨 ECT未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，⑤無(wú)其他系統(tǒng)基礎(chǔ)病，⑥卡氏評(píng)分 80 分以上。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤的，②術(shù)前或術(shù)后放療的，③放療期間合并感染應(yīng)用抗生素的，④未完成放療的。 治療方案：兩組均采用常規(guī)分割逆向調(diào)強(qiáng)放療，靶區(qū)均包括病灶區(qū)及頸部淋巴引流區(qū)，總劑量 65 ～ 70 Gy ／ 36 次；同時(shí)均給予同步順鉑化療，按每周 30 mg ／ m2 體表面積給藥；僅給予康復(fù)新液（好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限公司，四川）及漱口處置的 42 例為對(duì)照組，在康復(fù)新液及漱口同時(shí)應(yīng)用了伯格曼噴劑（悅峰達(dá)醫(yī)療科技有限公司，江蘇）的 40 例為試驗(yàn)組。 患者基本情況：見(jiàn)表 1。 兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05）。

1.2 分組給藥方法

     放療第一天開(kāi)始至放療結(jié)束后 1 周，兩組患者均行一般口腔護(hù)理：放療期間高蛋白、高維生素、高碳水化合物飲食，食物軟爛，忌酸、辣、過(guò)熱、冰凍、粗糙、多刺等刺激口腔創(chuàng)面的食物［7］；口服康復(fù)新液每日 3 次，每次 10 mL，含 10 min 后咽下，服用后禁食水 30 min，生理鹽水及碳酸氫鈉漱口液漱口每日5 次，兩組患者均要求三餐后刷牙（用軟毛牙刷、含氟牙膏），每次進(jìn)食后均需漱口保持口腔清潔，治療期間戒煙戒酒，在此之上，試驗(yàn)組患者使用的伯格曼噴劑噴于口腔黏膜表面，每次 2 噴，每日 3 次。

1.3 觀察指標(biāo)

        自患者放療 1 周后，每天觀察患者的口腔黏膜情況，記錄出現(xiàn)急性放射性口腔黏膜炎的時(shí)間、等級(jí)及對(duì)應(yīng)劑量，放療前和結(jié)束后分別測(cè)量并記錄患者體重。 放射性口腔黏膜炎程度參考 RTOG 急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：1 級(jí)，充血，輕度疼痛；2 級(jí)，片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，可有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥；3 級(jí)，融合的纖維性黏膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉藥；4 級(jí)，潰瘍，出血，壞死［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

         應(yīng)用 SPSS 軟件 23.0 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用 t 檢驗(yàn)，以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 口腔黏膜炎出現(xiàn)的劑量

      兩組患者在放療后均出現(xiàn)口腔黏膜炎，試驗(yàn)組較對(duì)照組發(fā)生的時(shí)間晚，多在放療≥40 Gy 后出現(xiàn)（31 ／ 40），而對(duì)照組多出現(xiàn)在 40 Gy 之前之前（35 ／ 42），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.001，見(jiàn)表 2。

2.2 口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度

    直至放療結(jié)束，觀察兩組患者口腔黏膜炎嚴(yán)重程度，兩組患者均以 2 級(jí)黏膜炎發(fā)生率高，試驗(yàn)組口腔黏膜炎均為 1、2 級(jí)，無(wú) 3 級(jí)病例，對(duì)照組口腔黏膜炎 3 級(jí)病例 8 例，試驗(yàn)組中重度（2、3 級(jí)）口腔黏膜炎的發(fā)生率為 67.50％明顯低于對(duì)照組的 92.86

2.3 體重變化

     放療后試驗(yàn)組患者的體重減輕（1.07±1.44）kg，對(duì)照組患者減輕（2.09±1.22）kg，試驗(yàn)組體重減輕程度明顯低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

3 討 論

      口腔黏膜炎的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，目前治療上還沒(méi)有特效藥物，在普通漱口液的基礎(chǔ)上，預(yù)防和治療的方法主要有：西醫(yī)、中醫(yī)、其他物理及食物療法。 西醫(yī)藥物有：重組人表皮生長(zhǎng)因子等生物制劑、硫糖鋁混懸液、水飛薊素、褪黑素等；中藥方面主要為各種湯劑；其他方法還有光生物療法、激光、蜂蜜等［9-10］，可以不同程度地延緩和減輕口腔黏膜炎的發(fā)展。 現(xiàn)有的研究在分子水平上已部分描述，有研究認(rèn)為在輻射誘導(dǎo)的口腔黏膜炎的起始階段，活性氧（ROS）的產(chǎn)生和隨后的 DNA 損傷激活黏膜下層和上皮中的幾種信號(hào)通路，進(jìn)而導(dǎo)致萎縮、屏障功能喪失和潰瘍［11］。 利用自由基清除劑或超氧化物歧化酶模擬物，許多研究最近證明，活性氧是導(dǎo)致口腔黏膜炎的重要早期誘因［12］。 Yang 等的試驗(yàn)對(duì)急性放射性口腔黏膜炎小鼠模型用一種自由基清除劑 二 甲 基 亞 砜 （ DMSO） 治 療， 得 到 的 結(jié) 論 是

DMSO 可以降低口腔黏膜急性輻射損傷［13］。伯格曼是一種醫(yī)用射線防護(hù)噴劑，是主要成分

為超氧化物歧化酶（SOD） 的氣霧瓶，適用于預(yù)防和減輕醫(yī)用射線等理化因素產(chǎn)生的自由基對(duì)人體皮膚、黏膜組織造成的損傷。 SOD 是一種自由基清除劑，它的變化與體內(nèi)自由基的變化呈負(fù)相關(guān)［14］。 電離輻射作用于需氧生物時(shí)會(huì)產(chǎn)生氧自由基如超過(guò)自身清除力，就會(huì)發(fā)生損傷，外源性的 SOD 可提高清除能力，降低組織損傷［15-16］。 本研究試驗(yàn)組患者在

應(yīng)用對(duì)照組的防護(hù)方案基礎(chǔ)上應(yīng)用了伯格曼噴劑，結(jié)果顯示：患者出現(xiàn)口腔黏膜炎的時(shí)間較對(duì)照組晚，口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度較對(duì)照組輕，進(jìn)而導(dǎo)致的患者體重減輕好于對(duì)照組。林宇等［17］研究在 20 Gy 劑量時(shí)，全部病例均出現(xiàn)放射性口腔黏膜炎，賴敏棟等［18］ 研究顯示研究組

       患者急性口腔黏膜炎出現(xiàn)時(shí)間為（23.14±6.21） d。Mazzola 等的研究顯示，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）時(shí)≥2 級(jí)的口腔黏膜炎與總的口腔黏量 Dmean≥50 Gy 和 Dmax ≥65 Gy 有相關(guān)

性［19］，因此本實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)患者出現(xiàn)口腔黏膜炎的時(shí)間

截點(diǎn)選擇照射劑量為 40 Gy 前后，結(jié)果與 Mazzola 的

結(jié)果相一致：試驗(yàn)組較多的病人出現(xiàn)在劑量到達(dá) 40

Gy 之后，而對(duì)照組大部分病人卻出現(xiàn)在 40 Gy 之

前。 本研究中患者口腔黏膜炎發(fā)生時(shí)間較晚，分析

主要原因是我院目前頭頸部腫瘤放療均采用逆向調(diào)

強(qiáng)技術(shù)，勾畫(huà)口腔作為危及器官，設(shè)計(jì)計(jì)劃時(shí)盡量降

低口腔劑量。

     Lee、 Thames 等的兩項(xiàng)研究認(rèn)為放射性口腔黏膜炎的發(fā)生和嚴(yán)重程度取決于黏膜受照射劑量積累的速度［20-21］。 蔡博寧等研究中經(jīng)多因素分析，口腔V30（口腔受照射劑量達(dá)到 30 Gy 的體積）是發(fā)生≥2級(jí)口腔黏膜炎的獨(dú)立影響因子，V30 ＜42.4％患者中只有 35.7％的人發(fā)生了≥2 級(jí)口腔黏膜炎［22］，我院頭頸部放療患者調(diào)強(qiáng)計(jì)劃中，控制口腔 V30 ＜40％。

Mazzola 等研究結(jié)果示：0 級(jí)急性黏膜炎（G0）的患者的比例為 4％（n ＝ 2）；1 級(jí)急性黏膜炎（G1） 的患者比例為 26％（n ＝ 13）；2 級(jí)急性黏膜炎（G2） 的患者為 50％ （n ＝ 25）；3 級(jí)急性黏膜炎（G3）的患者

比例為 20％（n ＝ 10）；未發(fā)現(xiàn) G4 病例［19］。 該結(jié)果

與本試驗(yàn)的結(jié)果也基本一致，兩組患者均未出現(xiàn) 4

級(jí)口腔黏膜炎，我們統(tǒng)計(jì)兩組的 2、3 級(jí)口腔黏膜炎

的差異，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組。 試驗(yàn)組口腔黏膜

炎發(fā)生的晚且等級(jí)低，患者進(jìn)食影響小，焦慮輕，體

重減輕就會(huì)好于對(duì)照組。

     但是朱曉霞等［23］ 的研究提示放化療期間白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降是促進(jìn)放射性口腔炎發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，本研究入組患者均選擇的是給予順鉑同步化療的，未統(tǒng)計(jì)患者治療期間的白細(xì)胞變化情況，以后的研究中要更充分地考慮到各種因素可能對(duì)口腔黏膜的影響，并進(jìn)行對(duì)比分析，得到更有價(jià)值的數(shù)據(jù)。